每年，全世界約有1.14億例手術造成的組織損傷，手術病人難以避免地苦于縫針和傷口愈合過程中的疼痛，甚至傷口處置不當造成感染發(fā)炎。生物醫(yī)用膠黏劑的問世和迭代，將有望幫助手術病人緩解術后痛楚。它可比喻為“人體膠水”——不僅能方便快捷地黏合皮膚傷口，并且還能修復內(nèi)臟、心血管、骨和牙齒等軟/硬組織傷口及促進再生。可以預測，“人體膠水”生物醫(yī)用膠黏劑將代替用于傷口閉合的手術縫合線、鉚釘、器械，市場前景可謂相當廣闊。然而，在濕態(tài)下對生物組織產(chǎn)生強力黏附一直是科學界面臨的難題。為了破解這個“卡脖子”難題，研究者師法自然，模擬自然界中各種動、植物的黏附策略，開發(fā)了一系列仿生醫(yī)用膠黏劑。下面，我們將介紹這些仿生醫(yī)用膠黏劑的來源和生物醫(yī)學領域中的應用，并展望醫(yī)用膠黏劑的未來發(fā)展方向。
仿生醫(yī)用膠黏劑及其應用
01 纖維蛋白膠
作為人體血液中的一種蛋白質(zhì)，纖維蛋白在血液凝固過程中起重要作用，其在外科手術中的應用可追溯到1909年。
由于纖維蛋白膠的止血功能，其常被用作止血劑和密封劑，在各類外科手術中被用于局部止血、防止?jié)B透、防止組織黏連和促進愈合，并能用在骨組織工程中，以及作為藥物載體用于腫瘤切除后的局部免疫治療。
然而，纖維蛋白膠對生物組織的黏附強度低，使用還可能帶來風險和安全威脅。里面含有的牛源凝血酶可引起一些病人的過敏反應，還有傳染疾病的風險。此外，蛋白等的低溫儲藏和冷鏈運輸也讓纖維蛋白膠的使用成本較高。
（a）纖維蛋白膠的作用機理（b）轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶催化的膠黏劑的交聯(lián)機理
02 谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶催化的膠黏劑
在人體中，谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶可催化蛋白質(zhì)間/內(nèi)?；D(zhuǎn)移反應,從而導致蛋白質(zhì)(或多肽) 之間發(fā)生共價交聯(lián)，一般用于形成用來制造生物屏障和穩(wěn)定結(jié)構所必需的交聯(lián)蛋白質(zhì)。
一種非鈣依賴性的微生物谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶的發(fā)現(xiàn)促進了各種相關應用研究，尤其是在食品工業(yè)中被用來交聯(lián)蛋白質(zhì)，改善富含蛋白質(zhì)食品的質(zhì)地，如魚糜、火腿、仿蟹肉和魚丸等。這種被稱為“肉膠”的食品添加劑在2010年已在歐盟境內(nèi)被禁止使用。但這并不影響其在膠黏劑領域中的應用。
氨酰胺轉(zhuǎn)移酶催化的膠黏劑的凝膠時間可控制在幾分鐘之內(nèi)，且其所得膠黏劑對生物組織黏結(jié)力強，對pH和熱穩(wěn)定性好。然而，微生物轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的生物安全性還有待進一步驗證。
03 基于大鯢皮膚分泌物的組織黏合劑
據(jù)《本草經(jīng)集注》記載，大約1600年前的南北朝時期，中國古人就用大鯢的皮膚分泌物來治療燒傷。經(jīng)純化、冷凍干燥和研磨后得到的大鯢皮膚分泌物的組織黏合劑，除了有比纖維蛋白膠更強的組織黏附能力外，還可以促進皮膚傷口的愈合并在三周內(nèi)完全降解。
另外，在大鯢、蟾蜍等三種兩棲動物分泌的皮膚黏液中檢測出56種不同類型的抗菌肽，能夠顯著抑制細菌的生長。因此，大鯢皮膚分泌物的組織黏合劑的開發(fā)為膠黏劑仿生開辟了新的研究領域。
04 活細菌膠黏劑
細菌能在水流不斷沖刷下靠其對水下表面的粘附力在水下環(huán)境中定殖。研究者從水下細菌處獲得靈感，結(jié)合基因工程和材料科學，將貽貝、藤壺和沙堡蠕蟲這三種海洋生物所采取的水下黏合策略整合起來，得到粘附性枯草芽孢桿菌生物被膜。
這是首次發(fā)展出了一種兼具強大黏附能力和生物活性的多功能活體膠水，展現(xiàn)出只有生命系統(tǒng)才擁有的環(huán)境響應和自我再生能力，可按需實現(xiàn)機械甚至自主修復，包括光控空間靶向修復和血液感應自主修復。
雖然目前活體膠水尚未應用于醫(yī)療領域，但勢必成為醫(yī)用膠黏劑領域的研究熱點。
工程化活細菌生物膜膠黏劑的環(huán)境響應和自主修復
05 多酚類膠黏劑
在蜻蜓翅樹脂蛋白、蠶絲蛋白、蝗蟲角質(zhì)層等昆蟲結(jié)構蛋白中，酪氨酸殘基之間可以通過光氧化反應自發(fā)地發(fā)生交聯(lián)，賦予蛋白質(zhì)一定的結(jié)構穩(wěn)定性和彈性。
從昆蟲結(jié)構蛋白中提取的一種富含酪氨酸基的膠黏劑可在一分鐘內(nèi)完全凝膠化，明顯提高了膠黏劑水凝膠的物理性能和黏附性能。該膠黏劑使用可見光激活交聯(lián)，實現(xiàn)可控、安全、快速的傷口封閉和愈合，具有強大的應用潛力。
06 貽貝仿生膠黏劑
貽貝的足絲腺能夠分泌大量的富含L-3,4-二羥基苯丙氨酸和賴氨酸的足絲蛋白，使貽貝能通過“黏附盤”在水下牢固地黏附在各種表面，抗拉能力相當強。此發(fā)現(xiàn)對制備具有高強度、高韌性的生物黏合劑具有重要的意義。
受貽貝黏附機理啟發(fā)，科研工作者開發(fā)了一系列含多巴或其衍生物多巴胺等的貽貝啟發(fā)的仿生高分子膠黏劑。
（a）貽貝的宏觀照片；（b）足絲黏附盤的結(jié)構示意圖
受貽貝啟發(fā)的檸檬酸基膠黏劑的開發(fā)
07 天然植物多酚膠黏劑
天然植物多酚是一類廣泛存在于茶葉和水果中的具有多酚結(jié)構的聚合物，其中大多含有鄰苯三酚基團，具有很強的生物活性，并具有抗氧化、抗腫瘤、抗菌和止血等功能。因此，植物多酚在仿生學、材料學和生物醫(yī)學等領域應用較為廣泛，大量用于黏合劑、化妝品、藥品和食品等的生產(chǎn)和研究中。
天然植物和飲料中各種多酚的化學結(jié)構
08 沙堡蠕蟲仿生膠黏劑
沙堡蠕蟲的分泌腺的每個分泌細胞都裝有成百上千黏合劑顆粒，能產(chǎn)生“均質(zhì)”或“異質(zhì)”分泌顆粒，可按需遞送。沙堡蠕蟲分泌出的生物黏附膠水除了有適量的多巴（DOPA）存在，還包含六種不同類型的黏附蛋白（陽離子和陰離子型蛋白質(zhì)）、硫酸多糖和鎂離子。
初始固化后的幾個小時之后發(fā)生二次固化，增強了膠水的內(nèi)聚力，膠水的顏色逐漸從灰白色逐漸轉(zhuǎn)變成褐色，黏附劑最終固化形成多孔結(jié)構，其間充滿間隙液。
（a）沙堡蠕蟲的圖像；（b）利用玻璃珠建造的保護殼；（c）Pc2 和 Pc3A 的化學組成
09 壁虎仿生膠黏劑
壁虎能牢牢黏附在各種基底表面甚至垂直的墻壁，主要歸功于其腳趾的精細結(jié)構。受壁虎腳趾黏附機理的啟發(fā)，模擬壁虎剛毛表面拓撲結(jié)構的黏附表面已成為目前仿生材料的研究熱點之一，或可代替手術縫合線或鉚釘用于封閉傷口。
壁虎的分級結(jié)構
10 章魚、吸盤魚仿生膠黏劑
章魚的手臂上覆蓋著用作肌肉液壓調(diào)節(jié)的錐狀吸盤，使其能夠黏附在光滑、粗糙或不規(guī)則的各種表面。受章魚吸盤黏附策略啟發(fā)，研究者開發(fā)出了多種表面圖案化的可逆組織黏性材料，部分材料在干燥表面和潮濕表面上顯示出出色的黏附能力，可用于為止血、傷口護理等。
（a）章魚吸盤結(jié)構；（b）髖臼結(jié)構；（c）黏附過程
11 常春藤仿生膠黏劑
常春藤之所以能“抓住”陡峭墻壁，并對其施加強大的黏附力，以致可以從墻體上撕下磚塊并破壞建筑物外墻，是因為它能分泌球狀糖蛋白納米顆粒。
常春藤所采取的粘附策略啟示了我們改變聚合物的水分散狀態(tài)從而改變其流動性，能夠使膠黏劑更好地浸潤并滲透到所黏結(jié)的表面，為醫(yī)用膠黏劑的開發(fā)提供了新思路。
（a）常春藤枝附著在墻上；（b）常春藤納米顆粒的 AFM 圖；（c）常春藤納米顆粒的交聯(lián)和黏附過程
12 蛞蝓仿生等其它仿生膠黏劑
蛞蝓能分泌一種由電荷相互作用構成的堅韌基質(zhì)和貫穿其中的陽離子蛋白組成的黏液，使蛞蝓能強力黏附在其爬行表面。
受此啟發(fā)，開發(fā)出一類生物組織黏附強度高、韌性好的高強韌固態(tài)膠黏劑，對生物組織的濕態(tài)黏附能量高達1000 J/m2以上，為纖維蛋白膠（應用最廣的醫(yī)用膠黏劑）的100倍以上。
（a）蛞蝓照片；（b）絨蟲防御時分泌的黏液； （c）樹蛙腳墊的照片和其腳墊上六邊形結(jié)構的 SEM 圖像
聚合物基仿生醫(yī)用膠黏劑作為一種“萬金油”產(chǎn)品，被廣泛用作黏合劑、止血劑或密封劑，用于軟組織傷口閉合或硬組織損傷修復等組織再生修復領域；或作為藥物載體用于局部給藥，用于腫瘤切除后防復發(fā)轉(zhuǎn)移等；或者在醫(yī)療美容領域用于抑制疤痕生成。
相對于手術傷口黏合和日常傷口護理市場，以糖尿病足為代表的慢性傷口再生修復以及醫(yī)療美容和微整形是醫(yī)用膠黏劑更加龐大的潛在市場。這些膠黏劑能夠提供諸如抑炎、抗菌、抑制疤痕生成等功能性。
未來，多功能通用性醫(yī)用膠黏劑或特定功能的醫(yī)用膠黏劑必將層出不窮，應用場景更加廣泛。進而，隨著人們對組織傷口修復質(zhì)量的要求進一步提高，具有預防疤痕生成或祛疤（減輕已有疤痕）的功能化膠黏劑也將是醫(yī)用膠黏劑發(fā)展的重點方向，其成功開發(fā)將極大拓展醫(yī)用膠黏劑在醫(yī)療美容領域的應用。
原文：吳可可，趙益濤，吳敏，李越，胡志奇，盧智慧，郭金山. 聚合物基仿生醫(yī)用膠黏劑的開發(fā)與應用. 功能高分子學報 2021
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