肺部疾病與內(nèi)分泌疾病之間存在密不可分的關(guān)系。臨床上，肺部疾病常會(huì)伴隨內(nèi)分泌疾病。研究發(fā)現(xiàn)，高血糖患者發(fā)生肺部感染的幾率相比于非高血糖患者更高，在糖尿病患者中，活動(dòng)性結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病患者高3.59倍，不僅如此，金黃色葡萄球菌，革蘭氏陰性細(xì)菌以及真菌肺部感染風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。
在一例探討肺膿腫相關(guān)膿胸危險(xiǎn)因素的文章中提到，合并糖尿病的患者發(fā)生肺膿腫相關(guān)膿胸的風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病組高出9倍。此外，對(duì)于糖尿病患者，除了肺部感染發(fā)生率升高以外，哮喘的發(fā)生率較非糖尿病患者也高出33%。
為什么說肺部疾病與內(nèi)分泌疾病密切相關(guān)?
內(nèi)分泌激素對(duì)許多肺部炎癥具有調(diào)節(jié)作用，而肺部急慢性炎癥也對(duì)內(nèi)分泌激素水平同樣產(chǎn)生影響。
并且，肺部的惡性腫瘤與內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互作用是多方面的。一方面，腫瘤細(xì)胞可轉(zhuǎn)移到腎上腺、垂體等內(nèi)分泌腺體，影響激素分泌；另一方面，肺癌可引起多種副腫瘤性內(nèi)分泌綜合征，有數(shù)據(jù)顯示內(nèi)分泌副瘤綜合征在肺部腫瘤中的發(fā)生率約為10%。
肺部疾病合并內(nèi)分泌疾病的篩查和診斷
一、肺部疾病患者的糖尿病篩查和診斷
肺部感染入院患者常規(guī)篩查空腹血糖和糖化血紅蛋白，尤其合并肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、高血壓、糖尿病家族史的患者。根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020版）》定義糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)可完善口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。
二、內(nèi)分泌副瘤綜合征的篩查和診斷
肺部腫瘤分泌激素，從而引起一系列內(nèi)分泌臨床綜合征，從屬于副瘤綜合征范疇，如圖1所示。
圖1 內(nèi)分泌副瘤綜合征
注：ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素；COR：皮質(zhì)醇；GH：生長(zhǎng)激素；IGF-1：類胰島素一號(hào)生長(zhǎng)因子；LH：促黃體生成；FSH：卵泡雌激素。
（一）異位Cushing綜合征
是指惡性腫瘤異位分泌ACTH引起的Cushing綜合征。在所有肺部腫瘤中，約30%的小細(xì)胞肺癌會(huì)出現(xiàn)異位ACTH分泌，主要通過ACTH-Cor水平升高且升高的ACTH-Cor不被大劑量地塞米松所抑制來鑒別診斷。
（二）抗利尿激素不當(dāng)分泌綜合征
10%~45%的小細(xì)胞肺癌（非小細(xì)胞肺癌僅有1%）可以異位分泌ADH（抗利尿激素）?？估蚣に夭划?dāng)分泌綜合征主要表現(xiàn)為高尿鈉、低鈉血癥，急性嚴(yán)重的低鈉血癥還會(huì)引起腦水腫，引起精神障礙、癲癇甚至死亡，而輕中度多無明顯中樞系統(tǒng)表現(xiàn)。
（三）高鈣血癥
在肺癌中的發(fā)生率約為8%~12%；副瘤綜合征引起的高鈣血癥在這里被稱作惡性腫瘤體液性高鈣血癥，是指惡性腫瘤分泌甲狀旁腺相關(guān)蛋白；高鈣綜合征多在晚期肺癌中多見，且常預(yù)示不良預(yù)后。
（四）異位生長(zhǎng)激素分泌
支氣管類癌、鱗狀細(xì)胞癌可出現(xiàn)異位生長(zhǎng)激素分泌，多為典型肢端肥大癥表現(xiàn)，有些合并糖尿病、肥胖等代謝性疾病，化驗(yàn)結(jié)果提示GH、IGF-1水平升高且不被高糖抑制。
（五）促性腺激素分泌
多見于肺大細(xì)胞肺癌，可分泌多種促性腺激素，如促黃體生成素（LH），卵泡雌激素（FSH），人絨毛膜促性腺激素（HCG）和催乳素（PRL）。
肺癌免疫治療與垂體-靶腺軸的損傷
免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICPis）是目前最受矚目的腫瘤免疫治療藥物之一，被廣泛用于肺癌和其他腫瘤的治療。ICPis通過上調(diào)免疫應(yīng)答殺傷腫瘤的同時(shí)，過度活化的免疫功能也可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的自身免疫損傷，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）。
所有內(nèi)分泌相關(guān)器官均有可能受累，臨床上包括垂體炎、甲狀腺免疫損傷、胰島功能損傷、腎上腺皮質(zhì)功能減退、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥等。
一、ICPis相關(guān)垂體損傷
應(yīng)用ICPis治療的男性患者需關(guān)注垂體炎的發(fā)生，尤其是CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4）抑制劑治療及聯(lián)合治療的患者。
ICPis相關(guān)垂體炎最常引起TSH（促甲狀腺激素）、ACTH、FSH、LH缺乏，GH缺乏和催乳素異常少見，垂體后葉激素缺乏極為罕見。主要為中樞性腎上腺功能不全（central adrenal insufficiency，CAI），即ACTH-皮質(zhì)醇軸系全面減低，24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇嚴(yán)重偏低，同時(shí)伴隨乏力、食欲減低等表現(xiàn)，但對(duì)于腫瘤患者臨床表現(xiàn)并不特異，因此需更加注意鑒別和動(dòng)態(tài)復(fù)查。
當(dāng)出現(xiàn)垂體炎所致腎上腺皮質(zhì)功能減退癥同時(shí)需要篩查甲狀腺功能、性激素六項(xiàng)、生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1等，若表現(xiàn)為頭痛時(shí)可完善垂體磁共振檢查，一般影像學(xué)上可見輕至中度彌漫性垂體增大，但多在幾周內(nèi)消失，僅需動(dòng)態(tài)觀察即可，占位效應(yīng)或需外科干預(yù)情況罕見。
二、ICPis相關(guān)甲狀腺損傷
多數(shù)患者在接受ICPis治療后的8~12周之內(nèi)出現(xiàn)甲狀腺功能異常，建議在此期間監(jiān)測(cè)TSH和FT4（游離四碘甲狀腺素），若出現(xiàn)甲功異常，需完善甲狀腺相關(guān)抗體及甲狀腺超聲，明確甲狀腺毒癥的病因并給予相應(yīng)的治療。對(duì)于既往甲狀腺疾病史的患者，建議治療開始的第一個(gè)月起始甲狀腺功能的定期監(jiān)測(cè)。
三、ICPis相關(guān)胰島功能損傷（ICPis相關(guān)糖尿病）
ICPis相關(guān)胰島功能損傷的發(fā)病率較其他內(nèi)分泌器官免疫損傷少見，且主要發(fā)生在PD-1（程序性死亡蛋白-1）抑制劑單藥治療過程中，占比71%~76%。
ICPis相關(guān)糖尿病分型未定，因病因?yàn)槊庖咭蛩亟閷?dǎo)、糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)較高，目前多認(rèn)為是1型糖尿病，但其發(fā)病年齡較大（多＞60歲），因此又不同于典型的1型糖尿病。
四、ICPis相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退（primary adrenal insufficiency，PAI）
嚴(yán)重者可發(fā)生腎上腺危象。根據(jù)ICPis用藥史、臨床表現(xiàn)、血皮質(zhì)醇和ACTH水平可診斷，必要時(shí)行ACTH興奮試驗(yàn)與中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退鑒別；病因診斷需完善腎上腺CT檢查、抗21-羥化酶抗體加以鑒別。
五、ICPis相關(guān)甲狀旁腺功能減退癥
僅數(shù)例病例報(bào)道了使用PD-1過程中出現(xiàn)低鈣血癥、低甲狀旁腺激素水平；其中僅一例為患納武利尤單抗治療小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）數(shù)月后，出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹疼痛、便秘、乏力住院查出甲狀旁腺功能減退癥；另外兩例為晚期黑色素瘤，其一為伊匹單抗聯(lián)合尼魯單抗；另一例為納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗。
采用ICPis藥物聯(lián)合治療明顯增加內(nèi)分泌免疫損傷的發(fā)生?！睹庖邫z查點(diǎn)抑制劑引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)專家共識(shí)(2020) 》推薦使用此類藥物時(shí)需根據(jù)臨床表現(xiàn)及相關(guān)化驗(yàn)結(jié)果，警惕ICPis相關(guān)內(nèi)分泌損傷，并定期復(fù)查；可疑此類藥物引起的內(nèi)分泌免疫損傷需請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)師會(huì)診，同時(shí)制定患者綜合情況評(píng)分，根據(jù)疾病輕重決定是否需停藥ICPis藥物以及是否需緊急干預(yù)，或是常規(guī)處理，并指導(dǎo)定期復(fù)查及調(diào)藥。
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