胚胎干細胞是一種多能干細胞，具有無限自我更新和分化為幾乎所有其他體細胞的強大潛能，被廣泛認為是未來再生醫(yī)學的重要支撐之一?？茖W界通過多年的研究發(fā)現(xiàn)，胚胎干細胞具有代表著不同發(fā)育時期的多種狀態(tài)，包括原始態(tài)，形成態(tài)和激發(fā)態(tài)等，其中原始態(tài)干細胞和著床前早期胚胎的內(nèi)細胞團更接近，具有更高的發(fā)育潛力。這些處于不同狀態(tài)的干細胞為研究不同物種中細胞命運決定和早期胚胎發(fā)育提供了重要的體外模型。經(jīng)過多年的研究，小鼠胚胎干細胞原始態(tài)多能性的調(diào)控機制已經(jīng)相對比較清楚，然而維持人源胚胎干細胞原始態(tài)的分子機制仍不清楚。
最近，Science China Life Sciences發(fā)表了北京大學未來技術學院分子醫(yī)學研究所汪陽明教授團隊題為“KLF17 promotes human naive pluripotency through repressing MAPK3 and ZIC2”的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)一個近期鑒定的KLF轉(zhuǎn)錄因子家族成員KLF17對于維持人源胚胎干細胞的原始態(tài)非常重要。KLF17在人類原始態(tài)胚胎干細胞中特異性高表達，通過RNA干擾以及CRISPR激活和抑制等多種手段發(fā)現(xiàn)，抑制KLF17的表達破壞人類原始態(tài)多能性的維持，而增強人類始發(fā)態(tài)胚胎干細胞中KLF17的表達能促進其向原始態(tài)轉(zhuǎn)變。進一步基于RNA-Seq和ChIP等分析以及CRISPR激活和抑制實驗，鑒定了KLF17的直接靶分子，揭示了KLF17促進原始態(tài)多能性的機制是通過抑制信號通路蛋白MAPK3和另一轉(zhuǎn)錄因子ZIC2。有意思的是，雖然小鼠和人來源的KLF17都具有促進不同種屬胚胎干細胞原始態(tài)多能性的保守功能，但小鼠原始態(tài)胚胎干細胞中并不表達KLF17，并且前人的研究也發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎干細胞中敲除KLF17的表達并不影響其原始態(tài)多能性的維持，提示原始態(tài)多能性的調(diào)控具有種屬特異性。最后，該研究還發(fā)現(xiàn)KLF17對于小鼠早期的胚胎發(fā)育是必需的，在受精卵中注射KLF17的小干擾RNA顯著抑制了胚胎發(fā)育至囊胚期的比例。這些發(fā)現(xiàn)揭示了KLF17在人源胚胎干細胞原始態(tài)多能性調(diào)控中的種屬特異性的功能，并加深了對人胚胎干細胞原始態(tài)多能性分子調(diào)控機制的理解。
KLF17 促進人源胚胎干細胞的原始態(tài)多能性
KLF17 在人類而非小鼠原始態(tài)胚胎干細胞中高表達。小鼠或人類 KLF17 的過表達均可以促進這兩個種屬的原始態(tài)多能性。然而，KLF17僅是維持人類胚胎干細胞原始態(tài)多能性所必需的。機制上，KLF17 直接抑制原始態(tài)多能性的負調(diào)節(jié)因子MAPK3 和 ZIC2 的表達。
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