2021年9月初，由國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)自主生產(chǎn)的首款阿伐那非仿制藥上市，藥物適應(yīng)癥為男性勃起功能障礙（陽(yáng)痿，ED）。此前，阿伐那非已經(jīng)在美國(guó)、德國(guó)、法國(guó)等多國(guó)上市，而在國(guó)內(nèi)尚無(wú)生產(chǎn)和進(jìn)口，所以這次國(guó)產(chǎn)首款阿伐那非仿制藥的上市，填補(bǔ)了該類(lèi)藥物的市場(chǎng)空白。雖然阿伐那非在國(guó)內(nèi)尚屬于新藥，但其藥理性質(zhì)并不新，作為一款以人體“5型磷酸二酯酶”為靶標(biāo)的治療藥物來(lái)說(shuō)，偉哥（西地那非音譯）早已在中國(guó)上市二十多年。也就是說(shuō)阿伐那非和偉哥屬于同一類(lèi)藥物，都屬于“5型磷酸二酯酶抑制劑”。

更令人詫異的是，除了阿伐那非和西地那非之外，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)上他達(dá)拉非、伐地那非2種藥也已經(jīng)上市多年，這樣算來(lái)，偉哥一族已經(jīng)有4“員”藥物在臨床運(yùn)用。那么，既然是同一種藥理性質(zhì)，治療的疾病都是勃起功能障礙（ED），為什么短短幾十年間竟然有4種藥物陸續(xù)在國(guó)內(nèi)上市？“5型磷酸二酯酶抑制劑”高需求的背后蘊(yùn)含著什么原理呢？接下來(lái)文章就帶大家一起了解。

從西地那非說(shuō)起

上個(gè)世紀(jì)90年代左右，美國(guó)輝瑞公司在針對(duì)一種叫做“5型磷酸二酯酶”的蛋白分子為靶標(biāo)，研發(fā)治療冠心病和肺動(dòng)脈高壓的藥物時(shí)，西地那非被合成。

很快，西地那非經(jīng)過(guò)健康志愿者I期試驗(yàn)后進(jìn)入II期試驗(yàn)階段，在這個(gè)階段經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)人員，對(duì)有限數(shù)量的心絞痛患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)治療觀察后，西地那非被發(fā)現(xiàn)對(duì)心絞痛患者沒(méi)有達(dá)到預(yù)期效果，無(wú)奈輝瑞公司便終止了西地那非對(duì)治療心血管疾病的研究。

但好巧不巧的是，在西地那非的臨床試驗(yàn)階段，以O(shè)sterloh為首的臨床試驗(yàn)人員在分析歸納西地那非的臨床效果時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)了一些患有勃起功能障礙（陽(yáng)痿，ED）的男性受試者，在服用藥物之后，ED出現(xiàn)了改善，且改善情況與劑量呈相關(guān)性。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)促使輝瑞公司馬上改變了“西地那非-心血管”項(xiàng)目的適應(yīng)癥研究。在1994年，輝瑞公司成功地對(duì)西地那非治療ED進(jìn)行了II期臨床研究，III期臨床研究也證實(shí)了西地那非治療ED的有效性，終于在1998年，西地那非被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療男性ED。而在2000年，西地那非也被國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)，開(kāi)啟了國(guó)內(nèi)的上市流通。

人口老齡化形勢(shì)下的后西地那非時(shí)代

西地那非的發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為比當(dāng)初旨在研發(fā)治療心血管疾病的意義更大，因?yàn)槲鞯啬欠鞘鞘澜缟系谝粋€(gè)通過(guò)口服途徑、特異性的抑制5型磷酸二酯酶來(lái)達(dá)到治療ED的作用，不同于既往經(jīng)過(guò)性激素介導(dǎo)或者神經(jīng)刺激的藥物，西地那非對(duì)ED的治療機(jī)制，在很大程度上改善了ED患者的生活質(zhì)量，并由此開(kāi)啟了以5型磷酸二酯酶為靶標(biāo)的ED治療藥物“新紀(jì)元”，即5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5抑制劑）不斷被研發(fā)上市。

2003年8月份，繼西地那非之后，德國(guó)拜耳公司通過(guò)快速跟蹤西地那非的藥理研制原理，開(kāi)發(fā)出來(lái)第二種5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5抑制劑）伐地那非，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。

僅僅過(guò)了三個(gè)月，在2003年11月份，美國(guó)禮來(lái)公司研制開(kāi)發(fā)出第三種PDE5抑制劑他達(dá)拉非，也通過(guò)美國(guó)FDA的上市批準(zhǔn)。

短短5年時(shí)間，就有3種PDE5抑制劑上市，這種醫(yī)藥格局充分說(shuō)明了男性患者對(duì)該類(lèi)藥物的接受程度較高，也客觀的顯示出ED患病群體的龐大。特別是隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、醫(yī)療技術(shù)水平的提升、居民生活水平的改善，過(guò)去幾十年間人口由高生殖率和高死亡率轉(zhuǎn)變?yōu)榈蜕陈屎偷退劳雎剩匀丝诶淆g化形勢(shì)逐漸開(kāi)始加劇。

有研究數(shù)據(jù)顯示，二十一世紀(jì)一開(kāi)始，世界人口就有接近6億老年人，是五十年前記錄數(shù)目的三倍，老年人口本身也在老齡化。而流行病學(xué)研究顯示，年齡增長(zhǎng)是發(fā)生ED的高危因素之一，大多數(shù)的ED患者都是中老年男性。早前有專(zhuān)門(mén)的流行病學(xué)調(diào)查，采取專(zhuān)科問(wèn)卷調(diào)查的形式，對(duì)北京、重慶和廣州3個(gè)地區(qū)的城鎮(zhèn)成年男性ED進(jìn)行了患病率的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ED的總患病率為26.1%，其中40歲以上男性人群的患病率為40.2%，50歲以上男性人群的患病率可達(dá)50%以上，而且隨著年齡的增長(zhǎng)，ED的患病率還會(huì)不斷提升。

受到研究設(shè)計(jì)和方法、調(diào)查人群的地區(qū)、年齡分布、調(diào)查年份等影響，目前關(guān)于國(guó)內(nèi)具體有多少ED患者，并沒(méi)有一個(gè)確切的數(shù)據(jù)，但隨著人口老齡化趨勢(shì)的不斷加劇，中老年男性人口占比的不斷增長(zhǎng)，ED的患病率還將逐步提升。除了國(guó)內(nèi)的數(shù)據(jù)之外，大部分國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道和Meta薈萃分析顯示的ED總患病率都在30%-40%以上。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，到2025年全球ED患病人數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到3.22-4億。

而人口老齡化的社會(huì)形勢(shì)下，ED的患病群體不斷增多，這種社會(huì)背景也繼續(xù)驅(qū)動(dòng)著藥企對(duì)PDE5抑制劑的開(kāi)發(fā)和研制。

2005年，也就在他達(dá)拉非上市兩年后，韓國(guó)東亞制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)研制的第四種PDE5抑制劑烏地那非在韓國(guó)上市。烏地那非結(jié)構(gòu)骨架與西地那非相同，藥效團(tuán)特征也大同小異，是個(gè)典型的西地那非跟進(jìn)型藥物。

2012年，第五種PDE5抑制劑阿伐那非被日本田邊制藥公司開(kāi)發(fā)研制，并通過(guò)美國(guó)FDA上市批準(zhǔn)。阿伐那非被認(rèn)為是新一代強(qiáng)效、速效、高親和力的PDE5抑制劑，藥物對(duì)靶標(biāo)PDE5的抑制力是其他PDE亞型的數(shù)百至數(shù)千倍。

而就在今年，也就是2021年的9月份，阿伐那非首個(gè)仿制藥在國(guó)內(nèi)上市，此前西地那非仿制藥、伐地那非仿制藥、他達(dá)拉非仿制藥都已經(jīng)相繼由國(guó)內(nèi)制藥公司跟進(jìn)研發(fā)上市。

PDE5抑制劑高需求的背后：除了人口老齡化，老齡化帶來(lái)的心血管疾病也是原因之一

從1998年西地那非在美國(guó)上市，到2012年阿伐那非在美國(guó)上市，短短十余年時(shí)間，5種藥理性質(zhì)一樣的PDE5抑制劑，被不同國(guó)家的幾個(gè)實(shí)力藥企相繼研發(fā)上市。這種醫(yī)藥研發(fā)格局和市場(chǎng)份額競(jìng)爭(zhēng)，更進(jìn)一步體現(xiàn)了從千禧年到二十一世紀(jì)的第一個(gè)十年過(guò)去，ED的患病人群越來(lái)越多，市場(chǎng)規(guī)模也越來(lái)越大。

在這個(gè)過(guò)程中，除了人口老齡化的趨勢(shì)不斷加劇之外，ED的發(fā)病機(jī)制也在不斷的變化，也就是說(shuō)導(dǎo)致ED患病率和患病群體增高的因素，除了人口老齡化之外，和人口老齡化相關(guān)的慢性基礎(chǔ)疾病發(fā)病率也在不斷增多，而這個(gè)因素也推高了ED的患病率。

根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道和Meta薈萃分析顯示，除了年齡之外，高血糖、高血壓和高血脂等慢性基礎(chǔ)疾病正在成為ED第二大高危因素。醫(yī)學(xué)研究顯示，男性的正常勃起機(jī)制本質(zhì)是在一系列的神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)下，海綿體血管完成擴(kuò)張的生理過(guò)程。因此，諸多血管性疾病，比如高血壓、動(dòng)脈血管粥樣硬化、脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致的血管彈性異常等因素，均可以導(dǎo)致男性發(fā)生ED。

男科門(mén)診中，ED常常與冠狀動(dòng)脈病、及其他心血管疾病平行發(fā)生。從病理學(xué)角度來(lái)說(shuō)，這是生化機(jī)制相同的緣故, 而這種生化機(jī)制同源性也決定了90年代美國(guó)制藥公司輝瑞意外發(fā)現(xiàn)西地那非是必然的。因此，防治心血管疾病，能夠更好地從生理學(xué)、病理學(xué)和解剖學(xué)層面上，預(yù)防或減少中老年男性發(fā)生ED的幾率。

當(dāng)下，心血管疾病正當(dāng)高發(fā)。人口老齡化的社會(huì)背景下，居民生活水平不斷改善，人均肉類(lèi)水平逐年增高，再加上高油、高鹽、高糖的常態(tài)化飲食，這些因素都加劇了心腦血管疾病的發(fā)生，而前面說(shuō)到了心血管疾病被相關(guān)領(lǐng)域證實(shí)是男性ED的高危因素，這一因素對(duì)ED疾病的影響性不亞于年齡。

大多數(shù)的心血管疾病會(huì)因?yàn)閯?dòng)脈血管粥樣硬化、脂質(zhì)代謝異常，從而導(dǎo)致男性海綿體局部血液動(dòng)力學(xué)異常，供血不足，從而發(fā)生ED。實(shí)際生活中，有很多男性因?yàn)榛加懈哐獕骸?span id="zd5lj2n" class="candidate-entity-word" data-gid="1127921" qid="6595511959888614669" mention-index="0">糖尿病，都先后不同程度的發(fā)生了ED，其原因正在此。有很多學(xué)者提出，心血管功能是判斷男性性功能的健康風(fēng)向標(biāo)。所以，為了更好的防治ED，控制血壓、血糖和血脂的穩(wěn)定，至關(guān)重要。

寫(xiě)在最后

總的來(lái)說(shuō)，人口老齡化形勢(shì)下，ED患病群體不斷增多。而隨著心血管等慢性基礎(chǔ)疾病的增多，ED的患病群體呈現(xiàn)出進(jìn)一步增長(zhǎng)之趨勢(shì)，ED的患病機(jī)制也顯得更為復(fù)雜。在這種情況下，不同制藥企業(yè)研發(fā)不同的PDE5抑制劑，對(duì)ED患者群體是有益的。但其背后折射出的防治建議大家不能忽視，究其根本，對(duì)于ED患者而言，藥物的選擇和治療是手段，做好對(duì)心血管疾病的防治才是根本。

同時(shí)，當(dāng)下國(guó)內(nèi)醫(yī)藥格局不斷升級(jí)，制藥企業(yè)生產(chǎn)工藝越來(lái)越發(fā)達(dá)，政策越來(lái)越開(kāi)放，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療不斷的普及，這些因素像催化劑一般，驅(qū)動(dòng)著國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)PDE5抑制劑仿制藥的研究和生產(chǎn)。在未來(lái)，ED藥物治療的研發(fā)格局還將如何進(jìn)一步變化，是否還會(huì)出現(xiàn)新的靶標(biāo)治療藥物呢？這些問(wèn)題的答案，將繼續(xù)成為大家共同關(guān)注的健康話題。

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